Struktur virus hepatitis C (genom, deskripsi)

Kekuasaan

Virus Hepatitis C (Flaviviridae, Hepacivirus) adalah virus yang mengandung RNA. Untuk waktu yang lama, peneliti mengasumsikan keberadaan virus hepatitis C, tetapi virus itu sendiri tetap tidak diketahui. Kasus hepatitis virus yang ditularkan secara parenteral yang tidak terkait dengan virus hepatitis A, B, dan D disebut hepatitis virus non-A, non-B. Langkah penting dalam mendeteksi agen etiologi hepatitis tersebut dibuat pada tahun 1989. Kehadiran karakteristik viral RNA dari flavivirus terdeteksi pada pasien dengan hepatitis N-A dan N-B. Penelitian selanjutnya memungkinkan identifikasi RNA yang terdeteksi sebagai RNA virus hepatitis C. Prevalensi virus dan kemampuan untuk sering membentuk hepatitis kronis dengan transisi ke sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler (kanker hati primer) didirikan. Saat ini, ada hingga 500 juta orang terinfeksi virus hepatitis C di dunia, yang menjadi ciri virus sebagai salah satu patogen virus paling umum.

Partikel virus memiliki membran, yang terkandung dalam darah dalam jumlah kecil dan berhubungan dengan lipoprotein densitas rendah dan antibodi terhadap protein HCV. Virus yang diisolasi dari kompleks dengan lipoprotein dan antibodi anti-HCV memiliki diameter 60-70 untuk mereka. Sebuah studi mikroskopis elektron pada permukaan virion mengungkapkan tonjolan yang diucapkan dengan tinggi 6-8 nm.

HCV menginfeksi tidak hanya hepatosit, tetapi juga limfosit. Reseptor HCV pada limfosit-B adalah molekul TAPA-1 (antigen CD81), yang merupakan bagian dari ko-reseptor sel-B dan termasuk tetraspanum, yaitu protein yang menembus membran 4 kali. Selain itu, diketahui bahwa HCV menembus ke dalam sel-sel yang terdiri dari partikel-partikel yang dibentuk oleh lipoprotein densitas rendah. Lipoprotein berinteraksi dengan reseptor terkait yang terlokalisasi di dalam lubang yang dibatasi pada permukaan sel dan kemudian diserap ke dalam sel.

Genom virus terdiri dari RNA beruntai tunggal dengan polaritas positif dengan panjang 9,4-9,5 kb. Genom memiliki satu bacaan terbuka dan mengkodekan polyprotein dengan panjang 3008-3037 sebagai. tergantung pada genotipe virus. Selain perbedaan panjang genom dan polyprotein, isolat berbeda dari virus menunjukkan heterogenitas genom yang tinggi pada tingkat urutan nukleotida. Perbedaannya terkait dengan tingkat mutasi genom virus yang tinggi dan bisa mencapai 30%. Isolat virus, genom yang memiliki perbedaan mencapai 30%, dikaitkan dengan genotipe yang berbeda. Setidaknya 6 genotipe berbeda dan lebih dari 30 subtipe virus telah diidentifikasi. Antara subtipe, perbedaan urutan nukleotida mencapai 15%. Infeksi tubuh dengan virus dari genotipe yang berbeda mengarah pada perkembangan hepatitis dengan tingkat keparahan yang berbeda. Di Rusia, genotipe 1b yang paling umum (tidak dapat menerima terapi interferon-alfa) dan genotipe 3a.

Ada daerah yang tidak diterjemahkan (HTP) di ujung 5'- dan 3'dari genom virus. 5'-HTP terdiri dari 340 bp, sangat konservatif dan membentuk struktur sekunder teratur yang terdiri dari beberapa jepit rambut. Fungsi 5'-HTP adalah untuk memulai penerjemahan. Dengan secara spesifik mengikat ribosom dan faktor penerjemahan sel inang, ia mengarahkan ribosom ke kodon inisiasi AUG pada posisi 342, setelah itu sintesis poliprotein dimulai.

Polyprotein diproses oleh kombinasi protease virus dan protease sel inang. Mengidentifikasi 10 protein di mana polyprotein dibelah. Pada sepertiga pertama polyprotein, mulai dari M-terminus, protein struktural terlokalisasi, lebih dekat ke C-terminus - non-struktural (skema).

Langsung di N-terminus dari polyprotein, protein inti terlokalisasi, yang membentuk kapsid virus. Ini dilepaskan dari polyprotein oleh protease seluler dan memiliki urutan C-terminal hidrofobik. Di dalam sel, protein inti dilokalisasi pada membran EPR, serta di inti sel. Protein inti inti menekan gen sel inang individu. Protein inti sitoplasma secara khusus menekan apoptosis sel yang terinfeksi, memastikan kegigihan jangka panjang dari virus. Protein inti juga mengubah metabolisme sel trigliserida di hepatosit. Akibatnya, steanosis berkembang (degenerasi lemak pada hati). Pembentukan hasil nukleokapsid dalam multimerisasi protein inti dan interaksinya dengan RNA virus.

Glikoprotein E1 dan E2 dilepaskan dari polyprotein karena aksi sinyal peptidase sel inang. Protein sangat glikosilasi. Protein kecil p7 terkadang dikaitkan dengan protein E2. Ketika merakit virion, E1 berinteraksi dengan C-terminus dengan protein inti, dan E2 berinteraksi dengan protein NS2. Pada saat yang sama, E1 dan E2 membentuk kompleks yang terhubung silang dengan ikatan disulfida. Pembentukan kompleks terjadi di dalam EPR dengan partisipasi calnexin pendamping.

Wilayah E2 dari genom HCV adalah wilayah yang paling bervariasi. Variabilitas adalah hasil mutasi acak. Dalam proses mutasi yang sedang berlangsung, mutan dipilih yang dapat menghindari aksi antibodi penetralisir yang dihasilkan oleh sistem kekebalan inang. Tingkat mutasi sangat tinggi sehingga di dalam tubuh individu yang terinfeksi HCV yang sama, ada banyak varian virus yang berbeda dari versi induknya. Varian semacam ini disebut quasi-species. Bagian utama dari mutasi yang terjadi terkait dengan wilayah hypervariable E2-Lrotein yang terletak antara 383 dan 414 ao.

Protein NS2 adalah protein transmembran. C-end-nya melihat ke lumen tangki EPR, benar-benar melihat ke sitosol. Protein NS2 adalah protease yang bergantung pada seng yang memotong protein NS2 dan NS3, yaitu, itu adalah autoprotease. Ketika protein dibelah, N-terminus NS3 dilepaskan, yang merupakan titik penting dalam replikasi HCV.

Protein NS3 melakukan beberapa fungsi yang berbeda. Pertama, ia berpartisipasi dalam pemrosesan polyprotein, menjadi protease serin yang memotong semua protein nonstruktural dari polyprotein. Selain itu, pembelahan NS3 dari NS4A adalah proses autokatalitik. Kedua, protein NS3 memainkan peran penting dalam replikasi virus, memiliki aktivitas triphosphatase helicase dan nukleotida. NS3 mampu mengikat RNA, memberikan preferensi pada struktur double-stranded. Ketika virus NS3 bereplikasi, protein berikatan dengan urutan poli-U pada ujung 3'genom virus dengan domain pengikat RNA, dan kemudian RNA untai ganda digulung menjadi jepit rambut dan struktur spasial lainnya. Pada saat yang sama, trifosfat nukleotida dihidrolisis oleh domain NS3 lainnya. Ketiga, protein NS3 mampu secara khusus berinteraksi dengan subunit katalitik protein seluler kinase A, yang terlibat dalam transmisi sinyal seluler. Kehadiran protein NS3 dalam sel yang lama dapat menyebabkan transformasi hepatosit yang ganas dan perkembangan karsinoma hepatoseluler.

Wilayah poliprotein NS4 terdiri dari dua protein, NS4A dan NS4B. Yang pertama memiliki berat molekul 8 kDa dan, dengan massa kecil, memiliki beberapa fungsi. Protein NS4A adalah kofaktor untuk protease NS3, membentuk kompleks tunggal dengan protein NS3. Keberadaan kompleks heterodimer stabil yang didukung oleh atom seng dikonfirmasi secara kristalografi. Protein NS4A juga melakukan fungsi kofaktor, yang diperlukan untuk hyperphosphorylation protein NS5A, dan fungsi anchor, yang memegang replikatif kompleks HCV pada membran inti sel. Fungsi protein NS4B tetap tidak jelas, namun, diasumsikan bahwa ia juga berpartisipasi dalam pembentukan kompleks replikatif.

Wilayah poliprotein NS5 dibangun dari dua protein besar, NS5A (56 kDa) dan NS5B (65 kDa). Protein dilepaskan dari polyprotein menggunakan NS3-NS4A protease complex. NS5A secara autokatalitik terfosforilasi pada residu serin. Hiperofosforilasi dilakukan dengan partisipasi protein NS4A. Fungsi biologis fosforilasi tidak jelas. Protein NS5A sangat lestari dan ditemukan pada membran periplasmik nuklir dari sel yang terinfeksi, di mana, bersama dengan NS5B, ia membentuk kompleks replikatif yang terikat membran.

Protein NS5A memainkan peran penting dalam pembentukan mekanisme resistensi sel terhadap aksi interferon. Protein NS5A berinteraksi dengan protein kinase PRK, yang aktivitasnya diinduksi oleh interferon. Hasil interaksi adalah penghambatan mekanisme molekuler dari respon sel yang terinfeksi terhadap interferon.

Protein NS5B adalah RNA-dependent RNA polymerase. Ini sangat konservatif dan merupakan komponen fungsional yang paling penting dari kompleks nuklir replikatif, yang menyediakan untuk replikasi / transkripsi RNA virus. Pada untaian positif RNA genomik, untai minus ditranskripsikan, yang merupakan templat untuk sintesis RNA (+). Kemudian kompleks RNA terbentuk dengan protein-inti dan transportasi berikutnya ke retikulum endoplasma, di mana protein permukaan E1 dan E2 berinteraksi dengan protein-inti, melengkapi partikel virus.

Diagnosis hepatitis C virus didasarkan pada penentuan antibodi terhadap protein HCV menggunakan enzim immunoassay. Pada hepatitis C akut, IgM dan IgG antibodi terhadap protein inti HCV sebagian besar ditentukan. Pada hepatitis C kronis, antibodi dari kelas IgG terhadap protein struktural dan non-struktural yang terdeteksi. Selain itu, untuk tujuan diagnostik, RNA virus ditentukan oleh PCR. Oligonukleotida yang sesuai dengan urutan nukleotida yang diawetkan dari RNA virus digunakan sebagai primer. Genotipe HCV juga ditentukan oleh reaksi berantai polymerase.

Skrining besar-besaran darah yang disumbangkan untuk kehadiran antibodi terhadap protein HCV dilakukan dalam skala besar. Hepatitis virus adalah koinfeksi pada orang yang terinfeksi HIV. Hingga 90% orang yang terinfeksi HIV memiliki antibodi terhadap protein HCV dalam darah mereka. Sejumlah besar individu yang terinfeksi HCV terdaftar di antara pecandu jarum suntik.

Secara klinis, infeksi HCV terjadi dalam bentuk hepatitis ringan hingga sedang dengan tingkat kronis yang tinggi. Pada satu pasien dengan hepatitis C di berbagai wilayah di dunia, dari 5 hingga 30 orang yang terinfeksi kronis terdaftar, di mana penyakit ini dalam bentuk laten. 15-25 tahun setelah infeksi pada 20-40% kasus hepatitis C kronis mengarah pada pembentukan sirosis hati dan karsinoma hepatoselular. Virus hepatitis C telah menerima nama figuratif "pembunuh kasih sayang", karena secara perlahan dan diam-diam mengarah pada penghancuran hepatosit atau transformasi maligna mereka.

Cara paling efektif untuk mengobati hepatitis C adalah terapi interferon-alfa. Namun, pelepasan tubuh dari virus hanya terjadi pada 10-30% kasus dan tergantung pada genotipe virus dan inangnya. Orang yang terinfeksi HCV genotipe 1b paling resisten terhadap terapi interferon.

Vaksin untuk pencegahan virus hepatitis C sedang dalam pengembangan. Pencegahan infeksi HCV didasarkan pada penghapusan rute transmisi parenteral dari virus.

Mikrobiologi virus hepatitis C. Sumber dan rute penularan

Pada tahun 1970-an, ketika agen penyebab hepatitis A dan B diisolasi, diketahui bahwa ada hepatitis virus lain yang mulai disebut hepatitis "bukan A atau B". Pada tahun 1989, karakteristik viral RNA dari flavavirus terdeteksi dalam darah pasien tersebut. Agen penyebab disebut virus Hepatitis C.

Virus hepatitis C (HCV) adalah yang paling berbahaya dan berbahaya di antara semua virus yang mempengaruhi hati. Faktor utama dalam transmisi adalah darah. Dalam 85% kasus, penyakit ini membutuhkan perjalanan yang kronis. Setelah 15-20 tahun, hepatitis C kronis mengarah ke sirosis hati dan perkembangan kanker hati primer. Perjalanan penyakit yang panjang dan laten (tanpa gejala) menyebabkan diagnosis terlambat. Perawatan hepatitis C mahal. Vaksin tidak dikembangkan.

Ada sekitar 170 juta orang terinfeksi virus hepatitis C di dunia, yang 10 kali lebih tinggi daripada jumlah pasien HIV yang terinfeksi. Setiap tahun dari 3 hingga 4 juta orang terinfeksi, 350 ribu meninggal karena penyakit hati. Di Federasi Rusia, ada sekitar 3,2 juta pasien dengan hepatitis C kronis, lebih dari separuh di antaranya terinfeksi dengan genotipe HCV pertama.

Fig. 1. Prevalensi hepatitis C.

Virus hepatitis C. Mikrobiologi

Virus Hepatitis C termasuk dalam kelompok patogen persisten, secara genetis heterogen, merupakan antigen lemah, memiliki tingkat resistensi sedang dan karsinogenisitas yang diucapkan, dan mampu melarikan diri dari pengawasan kekebalan. HCV ditemukan dalam darah dan rahasia. Durasi viremia panjang. Patogen terutama mempengaruhi sel-sel hati (hepatocytes), tetapi telah terbukti bahwa itu juga dapat berkembang biak dalam sel-sel darah - sel mononuklear.

Taksonomi virus HCV

Virus hepatitis C milik keluarga flavovirus (Flaviviridae), genus hepatovirus (Hepacivirus).

Struktur virus hepatitis C

HCV adalah virus yang terbungkus. Ohm memiliki bentuk bola. Diameter virion berkisar antara 30 hingga 75 nm.

Di atas kapsid adalah supercapsid - kulit terluar dari virus, yang terdiri dari lipid dan protein.

Kompleks amplop protein E1 dan E2 menyediakan pengikatan virus ke sel target dan penetrasi ke dalamnya. Upaya para ilmuwan saat ini bertujuan untuk mempelajari mekanisme ini, karena penciptaan obat yang melanggar proses-proses ini akan mengarah pada kemenangan penuh atas patogen.

Fig. 2. Struktur virus hepatitis C.

RNA Hepatitis C

Genom virion kecil (mengandung satu gen), diwakili oleh RNA untai tunggal yang terdiri dari 9400 - 9600 nukleotida, dikelilingi oleh kapsid. Daerah RNA yang mengkodekan protein E1 dan E2 sangat bervariasi, yang menentukan pengawetan jangka panjang (persistensi) virus dalam keadaan aktifnya di sel-sel organisme yang terinfeksi.

Dalam proses replikasi, HCV dengan cepat mengubah struktur antigenik mereka dan mulai bereproduksi sendiri dalam varian antigen yang sedikit dimodifikasi, yang memungkinkan mereka untuk lepas dari efek sistem kekebalan pasien.

Untuk semua jenis virus, bagian yang umum adalah wilayah RNA, terdiri dari 321 - 341 nukleotida, yang digunakan dalam formulasi PCR.

Genotipe virus hepatitis C

HCV inheren dalam heterogenitas genetik. Ia memiliki sejumlah besar geno dan fenotipe. Hari ini ada 11 kelompok genetik, dibagi menjadi 100 subtipe. 6 dari mereka dianggap yang paling umum. Masing-masing genotipe memiliki lampiran ke negara atau wilayah tertentu. Jadi genotipe 1a adalah umum di Amerika Serikat ("Amerika"), 1b adalah umum di Jepang ("Jepang"), 3a - di Asia ("Asia"). Di Federasi Rusia, genotipe 1b dan 3a adalah yang paling umum. Genotipe 1 dari virus hepatitis C adalah 46,2% di antara semua genotipe.

Genotipe virus hepatitis C 1

1 genotipe virus hepatitis C adalah 46,2% di antara semua genotipe. Fitur yang membedakan adalah:

  • Ini ditemukan pada pasien yang menerima transfusi darah atau komponennya.
  • Arus deras.
  • Gambaran klinis didominasi oleh sindrom vegetatif asteno. Penyakit kuning tidak selalu berkembang.
  • Tingkat kekambuhan yang lebih besar. Chronisasi infeksi mencapai 90%.
  • Perawatannya panjang. Dengan penggunaan obat antivirus langsung bertindak, durasi pengobatan setidaknya 48 minggu.
  • Efek stabil dalam monoterapi hanya diamati pada 18% (pada 55% infeksi dengan genotipe lain dari virus). Efek jangka panjang dalam terapi kombinasi hanya diamati pada 28% pasien (66% ketika terinfeksi dengan genotipe lain dari virus).
  • Ini adalah faktor risiko utama dalam perkembangan kanker primer dan sirosis hati.

Fig. 2. Siklus hidup virus hepatitis C. Pada pasien dengan hepatitis virus kronis, virion terbentuk pada tingkat 10 12 partikel per hari.

Hepatitis C virus antigen

Antigen utama (utama) adalah protein amplop struktural dari virus E1 dan E2 dan protein C nukleokapsid, serta 7 protein enzim non-struktural (NS1, NS2 dan NS3, NS4a dan NS4b, NS5a dan NS5b), RNA polimerase dan protease. Ada juga polipeptida minor - p7 dan protein F.

Budidaya

Di luar organisme hidup (di "tabung"), tidak mungkin mengolah HCV. Kemampuan untuk mereplikasi dicapai dengan menginfeksi primata lebih tinggi - simpanse.

Fig. 4. Foto HCV. Mikrograf elektron.

Resistensi virus hepatitis C

Di lingkungan eksternal, pada suhu kamar, HCV mempertahankan propertinya dari 16 jam menjadi 4 hari, mempertahankan patogenisitasnya pada suhu negatif selama bertahun-tahun, dan tahan terhadap radiasi UV. Saat merebus virus mati dalam 5 menit, pada t 60 0 C - dalam 30 menit.

Bagaimana hepatitis C ditularkan

HCV tersebar luas di banyak negara. Di Federasi Rusia, jumlah total kasus berkisar dari 2,5 hingga 3,2 juta. Sekitar 46,2% dari mereka terinfeksi dengan satu genotipe virus. Pria menderita hepatitis C 4 kali lebih sering daripada wanita. Kelompok berisiko tinggi termasuk remaja (15 hingga 19 tahun) dan dewasa (20 -39 tahun). Dalam kelompok-kelompok ini, proporsi maksimum pecandu narkoba terdaftar.

Sumber dan reservoir infeksi

Sumber infeksi adalah pasien dengan bentuk hepatitis C aktif dan laten. RNA virus yang paling jenuh adalah sel hati. Pada pasien dengan hepatitis C kronis, konsentrasinya 37 kali lebih tinggi daripada di dalam serum. Patogen juga ditemukan dalam darah dan rahasia pasien.

Mekanisme Penularan Hepatitis C

HCV ditularkan melalui jalur parenteral (utama), kontak (seks, melalui saliva) dan vertikal (dari ibu ke janin). Mekanisme penularan hepatitis C diwujudkan dalam cara alami dan buatan.

Penularan hepatitis C buatan

  • Ketika rute infeksi buatan ditransmisikan ke dalam tubuh, dosis besar virus dikirimkan. Ini terjadi melalui transfusi darah utuh yang terinfeksi dan produknya, selama prosedur medis dan non-medis yang invasif. Insiden hepatitis pasca transfusi tergantung pada tingkat pembawa virus C pada populasi donor, jumlah transfusi darah atau komponennya. Yang berisiko adalah pasien dengan hemofilia. Bahaya terbesar bagi mereka adalah konsentrasi darah dan faktor koagulasi. Penanda virus C dalam kelompok pasien ini dicatat dalam 70% kasus. Risiko infeksi hepatitis virus adalah pasien yang diobati dengan hemodialisis.
  • Virus hepatitis C ditularkan selama operasi, manipulasi parenteral di institusi medis (dari 9 hingga 22% infeksi). Yang beresiko adalah profesional medis yang melakukan hemodialisis dan prosedur medis lainnya. Infeksi okupasi di antara mereka adalah 5 - 30%.
  • Salah satu tempat pertama dalam struktur HCV yang terinfeksi menempati pecandu narkoba parenteral. Di berbagai negara di dunia, pangsa mereka adalah 30 hingga 70%.
  • Manipulasi non-medis: tato, tindikan, cuping daun telinga, sunat, instrumen rumah yang tidak steril, layanan gigi dan tata rambut untuk penularan hepatitis C memainkan peran sekunder.

Fig. 5. Hepatitis C ditularkan selama hemodialisis (foto di sebelah kiri) dan transfusi darah (foto di sebelah kanan).

Rute alami penularan hepatitis C

Jalur seksual, vertikal dan domestik penularan hepatitis C adalah alami.

  • Transmisi infeksi vertikal (ibu-ke-anak) dicatat dalam 1,6% hingga 19% kasus. Paling sering, infeksi ditularkan ke anak-anak dari ibu yang terinfeksi HIV.
  • Virus hepatitis C ditemukan dalam cairan vagina dan sperma laki-laki. Transmisi seksual lebih sering didaftarkan pada pelacur, homoseksual, dan pasangan yang membawa antibodi terhadap virus (HCV-seropositive). Proporsi penularan hepatitis C secara seksual adalah dari 4 hingga 8%. Frekuensi infeksi tergantung pada jumlah pasangan seksual dan durasi kontak.

Cara penularan hepatitis C tidak dapat dilakukan pada 20% kasus.

Fig. 6. Salah satu tempat pertama dalam struktur HCV yang terinfeksi adalah pecandu narkoba parenteral. Di berbagai negara di dunia, bagian mereka adalah 30 hingga 70%.

Patogenesis hepatitis C

Virus hepatitis C adalah hepatotropik. Ini adalah organ ini dengan penyakit yang ternyata menjadi RNA virus paling jenuh. Jadi dengan hepatitis kronis, konsentrasi RNA virus di hati berkali-kali (37 kali) lebih tinggi daripada dalam serum. Dalam sel hati, virion berkembang biak dengan laju 10 12 partikel virus per hari.

Patogenesis hepatitis C ditandai oleh respon imun yang lemah dan kemampuan virus untuk melarikan diri dari respon imun. Situasi ini diperparah oleh variasi antigenik patogen yang terus berubah. Virus hepatitis C menunjukkan aktivitas antiferon.

Kerusakan sel hati terjadi dalam dua cara:

  • Karena lisis imun (penghancuran sel oleh kompleks imun antigen + antibodi).
  • Karena tindakan sitopatik langsung (penghancuran sel yang terkait dengan reproduksi virus).

Tempat penting dalam perkembangan penyakit adalah perkembangan reaksi autoimun, ketika kompleks imun mulai merusak sel-sel organ lain. Hal ini disebabkan oleh kesamaan antigen virus C dengan antigen sistem histocompatibility manusia. Jadi, tiroiditis autoimun, glomerulonefritis, sindrom Sjogren, rheumatoid arthritis, purpura thrombocytopenic idiopatik, dll, berkembang.

Setelah bentuk akut pada 70 - 80% kasus, hepatitis menjadi kronis. Selain itu, pada 20-50% pasien sirosis berkembang, pada 1,3–2,5% kasus, kanker hati primer. Frekuensi komplikasi autoimun tinggi. Proses patologis terus berkembang, sering tanpa gejala, memanifestasikan dirinya sendiri hanya pada tahap perkembangan komplikasi.

Kekalahan sel-sel hati dalam beberapa kasus mengarah pada perkembangan penyakit kuning. Warna kuning pada kulit dan selaput lendir memberikan bilirubin (langsung) yang terkait, yang hadir dalam jumlah besar dalam serum darah.

Kekalahan saluran empedu dikaitkan dengan perkembangan infiltrasi limfositik intraepitelial.

Peradangan nekrotik sel-sel hati menyebabkan aktivasi sel-sel stellata dan fibroblas portal, yang mulai memproduksi sitokin fibrogenik dan kolagen. Fibrosis dan cirrhosis berkembang di hati. Proses patologis tidak dapat diubah.

Fig. 7. Virus hepatitis C menginfeksi sel-sel hati. Dalam 85% kasus, penyakit ini membutuhkan perjalanan yang kronis.

Kekebalan

HCV memiliki imunogenisitas yang lemah. Dalam proses replikasi, virus dengan cepat mengubah struktur antigenik mereka dan mulai bereproduksi sendiri dalam varian antigen yang sedikit dimodifikasi, yang memungkinkan mereka untuk lepas dari efek sistem kekebalan pasien. Setelah penyakit, kekebalan spesifik tidak menampakkan diri dengan infeksi berulang, karena pasien menerima virus dengan mutasi dalam struktur antigenik.

Fitur struktur dari virus hepatitis C

Genom virus hepatitis C (HCV) adalah virus bola kecil dengan membran protein-lipid, nucleocapsid dan single-stranded linear RNA. Ukuran virus menurut metode analisis yang berbeda adalah sekitar 30-60 nm. Dalam hirarki taksonomi, HCV termasuk keluarga Flaviviridae dari genus Hepacivirus.

RNA virus terdiri dari 9400-9600 nukleotida dan memiliki polaritas positif. Genom memiliki satu kerangka baca terbuka, dibatasi dari ujung 5'- dan 3'oleh daerah non-coding (NPO). Bingkai pembacaan terbuka mengkodekan polipeptida, ukurannya bervariasi di antara isolat virus yang berbeda dari 3008 hingga 3037 residu asam amino. Polipeptida ini dipecah oleh protease sinyal viral dan seluler menjadi 3 struktural dan 6 protein non-struktural (Gambar 1).

Fig. Skema polipeptida virus asli dan prosesnya.

Simbol menunjukkan titik pemisahan:

  • menandakan sel peptidase;
  • Protease NS2 / NS3;
  • protease serine virus.

Residu asam amino dari protein virus ditandai dengan angka.

Ciri khas dari genom HCV adalah variasi genetik yang beragam dan kadang-kadang signifikan. Semua isolat virus, tergantung pada tingkat kesamaan genom, dapat dibagi menjadi 6 atau 11 genotipe dan beberapa lusin subtipe. Selain itu, pada pasien yang terinfeksi, virus tersebut ada sebagai kumpulan virion yang mengandung sedikit modifikasi, tetapi genom yang terkait erat, yang disebut spesies kuasi.

NCO 5'- dan 3'-terminal dianggap paling konservatif dalam genom virus. NPO 5'-terminal memberikan pengikatan pada ribosom dan mengandung area yang konservatif untuk semua isolat. Ini memiliki struktur sekunder yang sangat teratur dan membentuk sebuah situs masuk rinosumal internal (RLS), menyediakan terjemahan RNA melalui mekanisme independen topi dan menyediakan kodon AUG pada posisi 342 untuk inisiasi.

Aktivitas translasi RVDU kecil, tetapi ditingkatkan dengan interaksi dengan protein seluler tertentu. Telah ditetapkan bahwa salah satunya adalah protein pengikat polypyrimidine tract (BSPT), dan, mungkin, ribonucleoprotein L. heterogen yang heterogen.

Penyiaran juga dapat dipengaruhi oleh pengikatan BSPT ke wilayah genom yang mengkodekan protein inti, dan ke wilayah X dari NPO 3-terminal. The 3'-terminal NPO berakhir di poly (U) jalur biasa dan yang baru-baru ini membuka 98-nucleotide X-region.

Poli poli (U) sangat heterogen di antara isolat virus.

Wilayah X sangat konservatif dan memiliki struktur sekunder yang sangat teratur. Dia mungkin terlibat dalam perakitan protein dari kompleks replikatif.

Dalam proses inisiasi dan regulasi replikasi, NPO 3'-terminal dapat berikatan dengan BSPT dan heterogen ribonucleoprotein C.

Tupai kor

Protein ini membentuk nukleokapsid virus. Telah ditemukan bahwa itu bisa ada baik dalam bentuk ukuran penuh (dikenal sebagai p21 dan mengandung 191 residu asam amino), dan juga disingkat dari C-terminus. Protein memiliki panjang setidaknya 174 residu asam amino terlokalisasi di sitoplasma, dan yang lebih pendek ditemukan di nukleus. Diperkirakan bahwa bentuk protein yang diperpendek memainkan peran penting dalam hepatocarcinogenesis.

Baru-baru ini, protein inti telah terbukti memodulasi aksi intraseluler b-limfotoxin, berinteraksi dengan bagian sitoplasma dari reseptornya.

Protein nukleokapsid mempengaruhi beberapa faktor transkripsi yang terlibat dalam pengaturan proses inflamasi. Ini juga dapat menyebabkan gangguan metabolisme sel trigliserida.

Protein nukleokapsid mungkin bertanggung jawab untuk imunosupresi yang berkepanjangan. Ini adalah salah satu protein yang paling imunogenik dari virus. Biasanya menginduksi respon sel T dan B yang kuat.

Protein protein

Protein cangkang (E1 dan E2) membentuk heterodimer yang tidak terhubung secara kovalen. Kedua protein glikosilasi intensif, di E1 5-6 situs N-glikosilasi potensial ditemukan, di E2 - 11 situs serupa.

Fitur struktural khas dari protein cangkang adalah adanya situs dengan frekuensi tinggi penggantian residu asam amino, yang disebut zona variabel dan hypervariable. Dalam E2, ada dua wilayah yang paling variabel dari polipeptida virus: HVR1 (27 residu asam amino) dan HVR2 (7 residu asam amino), yang terletak di bagian N-terminal E2.

Protein E2 bisa ada dalam dua bentuk: normal dan diperpanjang, mengandung peptida kecil, yang dikenal sebagai p7, di C-terminus.

Kedua protein envelope sebagian terbenam dalam bilayer lipid. Tetapi sebagian besar rantai polipeptida mereka terpapar pada permukaan luar bilayer dan memiliki antigenisitas. Sangat mungkin bahwa protein amplop bertanggung jawab untuk tropisme virus.

Protein E2 rekombinan telah ditemukan berinteraksi secara in vitro dengan CD81, yang mungkin merupakan reseptor untuk HCV.

Protein nonstruktural

Protein NS2 dibentuk oleh pembelahan autokatalitik oleh protease NS2 / NS3. Wilayah aktif protease ini mengandung C-terminus NS2 dan N-terminus NS3. Tidak ada fungsi pengolahan proteolitik lainnya yang ditemukan untuk protease ini.

Protein NS3 memiliki beberapa fungsi katalitik. Aktivitas protease memiliki domain N-terminal. Protein serin ini terlibat dalam pemrosesan hampir semua protein non-struktural virus. Immunogenisitas sangat lemah ditemukan di domain protease. Domain C-terminal dari protein NS3 memiliki aktivitas ATPase / helicase, yang mengkatalisis sintesis “cap” dalam RNA genomik. Respons imun terhadap NS3 difokuskan di domain ini.

Wilayah NS4 mengandung 2 protein yang disebut NS4A dan NS4B. Protein pertama bertindak sebagai kofaktor protease serin. Diasumsikan bahwa protein kedua terlibat dalam pembentukan kompleks replikasi HCV. B-epitop di NS4A adalah genotipe spesifik. T-epitop juga ditemukan dalam protein.

Wilayah NS5 terdiri dari 2 protein - NS5A dan NS5B. Protein NS5A secara intensif terfosforilasi. Ini mungkin merupakan komponen dari replicative complex dari virus. Dalam sel yang terinfeksi, protein ini ditemukan di dekat membran periplasmic nuklir bersama dengan protein NS5B. Seperti diketahui, NS5B berfungsi sebagai RNA polimerase RNA-dependent. Karena kurangnya aktivitas 3'-5'-exonuclease, polimerase RNA ini membuat banyak kesalahan selama replikasi, yang mengarah ke tingkat mutasi yang tinggi. Kedua protein di wilayah NS5 bersifat imunogenik.

Hepatitis C. Struktur virus, pencegahan, pengobatan, etiologi, dll.

Virus hepatitis C

Bagaimana cara kerja virus yang sangat berbahaya ini dan apa yang membuatnya begitu? Menurut parameter eksternal, ini adalah virus bulat kecil umum dengan cangkang. Seperti diketahui, sifat-sifat makhluk hidup dikodekan dalam gen, totalitas yang membentuk genom. Virus hepatitis C memiliki genom yang sangat kecil, ia hanya memiliki 1 gen, di mana struktur 9 protein dikodekan. Protein-protein ini terlibat dalam penetrasi virus ke dalam sel, dalam penciptaan dan perakitan partikel-partikel virus, dan dalam pengaktifan fungsi-fungsi tertentu dari sel. Tiga protein virus yang terlibat dalam pembentukan partikel virus disebut struktural, 6 protein yang tersisa melakukan fungsi enzimatik yang berbeda dan disebut non-struktural. Genom virus hepatitis C diwakili oleh 1 untai asam ribonukleat (RNA), yang terlampir dalam kapsul. Kapsul ini disebut kapsid, dan protein yang membentuknya disebut protein nukleokapsid. Untuk menyebut protein ini, nama lain sering digunakan - inti atau protein inti. Protein ini memainkan fungsi yang sangat penting dalam merakit virus, mengatur sintesis RNA virus dan, yang paling tidak menyenangkan, dapat mengganggu respon imun dari orang yang terinfeksi. The capsid dengan RNA, pada gilirannya, tertutup dalam membran lipid (zat seperti lemak) dan protein. Protein ini memiliki nama mereka sendiri - shell protein 1 (E1 penunjukan pendek) dan protein shell 2 (E2). Protein E1 dan E2 membentuk kompleks, fungsi utamanya adalah untuk memastikan pengikatan virus ke sel dan penetrasi ke dalamnya. Jika mungkin untuk membuat obat yang melanggar proses ini, akan mungkin untuk mengalahkan hepatitis C. Namun, sayangnya, masih belum mungkin untuk mempelajari secara rinci pengikatan virus ke sel dan penetrasi ke dalamnya. Virus, sekali dalam aliran darah, menyebar ke seluruh tubuh. Di hati, ia bergabung dan menembus struktur permukaan hepatosit (sel hati). Aktivitas vital hepatosit terganggu, struktur sel utama sekarang bekerja pada virus, mensintesis protein virus dan RNA. Partikel virus yang baru dikumpulkan meninggalkan sel dan mulai menginfeksi hepatosit sehat. Kehadiran virus dalam hati yang berkepanjangan menyebabkan kematian sel-selnya dan bahkan transformasi mereka menjadi sel-sel ganas (kanker).

Salah satu fitur yang paling mencolok dari genom virus adalah keberadaannya di situs tempat mutasi sering terjadi (penggantian komponen gen), yang mempengaruhi sifat protein virus, terutama yang ada pada amplop. Karena itu, protein E1 dan E2 dengan cepat mengubah area permukaan. Tetapi area-area ini dalam HCV yang membentuk "wajah antigenik" dari protein amplop yang dikenali antibodi. “Wajah antigenik” antibodi yang berubah dengan cepat tidak mengenali dan oleh karena itu tidak dapat menghancurkan virus. Akibatnya, virus lolos dari kontrol kekebalan dan secara bertahap menghancurkan hati. Kadang-kadang dapat menembus ke jaringan dan organ lain, misalnya, ke sel-sel kekebalan atau jantung, maka penyakit penyerta yang serius berkembang.

Tetapi kembali ke fitur penting lainnya dari HCV. Ini terdiri dari kemampuan virus untuk ada pada seseorang sebagai satu set partikel-partikel virus yang terkait erat, tetapi tidak cukup identik yang disebut quasi-species. Di antara virus, kemampuan ini jarang terjadi. Dalam setiap set kuasi-jenis, ada varian utama, dominan yang menginfeksi sel lebih sering, dan ada varian viral yang langka. Ketika sistem kekebalan tubuh berhasil menghancurkan virus yang berlaku, salah satu langka mengambil tempatnya. Preferensi selalu mendapat pilihan yang tidak tersedia untuk antibodi yang ada. Dengan demikian, ada semacam persaingan antara HCV, yang berusaha menciptakan berbagai pilihan, dan sistem kekebalan, yang menghancurkan opsi yang tersedia, berkontribusi pada penyebaran yang kurang dapat diakses.

Meringkas, kita dapat mengatakan bahwa keragaman cepat dari beberapa protein HCV dan sifat quasi-spesifiknya memainkan peran penting dalam perkembangan hepatitis C kronis. Namun, sistem kekebalan dapat, meskipun jarang, menghancurkan virus. Diketahui bahwa sekitar 15% pasien dengan hepatitis C akut sembuh. Sayangnya, tidak ada ide yang jelas tentang fitur-fitur respon imun dari pemulihan orang. Tetapi telah terbukti secara ketat bahwa melemahnya sistem kekebalan dengan penyakit penyerta atau gaya hidup yang tidak sehat berkontribusi pada perkembangan hepatitis C kronis.

Mempelajari RNA suatu virus yang diisolasi dari berbagai pasien di berbagai negara, para ilmuwan telah sampai pada kebutuhan untuk mengklasifikasikan (membagi) HCV menjadi 6 genotipe dan beberapa lusin subtipe. Genotip dilambangkan dengan angka Arab, dan subtipe dalam huruf Latin. Subtipe berbeda dalam kepekaannya terhadap perawatan interferon, pada viremia (kandungan darah virus), dan dalam distribusi geografis.

Untuk hepatitis dicirikan oleh:

Jaundice (tidak dalam semua kasus);

Pembesaran dan pengerasan hati dan limpa yang sedang;

Fungsi hati yang tidak normal, ditentukan oleh metode laboratorium dan metode radiohepatografi;

Pasien khawatir tentang rasa berat atau nyeri tumpul di hipokondrium kanan, kehilangan nafsu makan, rasa pahit di mulut, mual, bersendawa, lemah, penurunan berat badan, demam, kulit gatal. Pendarahan sering dari hidung. Palpasi permukaan hati halus, ujungnya agak padat, sedikit nyeri.

Perjalanan hepatitis jinak dapat mengalahkan sangat lama - hingga 20 tahun. Eksaserbasi terjadi sangat jarang dan hanya di bawah pengaruh faktor pemicu yang kuat. Perkembangan sirosis jarang diamati.

Hepatitis agresif ditandai dengan relaps, frekuensi yang mungkin berbeda. Relaps yang sering mengarah ke perkembangan yang lebih cepat dari perubahan cikiatrik distrofik dan inflamasi di hati dan perkembangan sirosis. Prognosis untuk formulir ini lebih parah.

Hepatitis virus adalah penyakit akibat kerja personil medis.

Staf medis dari lembaga medis diklasifikasikan sebagai peningkatan risiko infeksi dan penyakit dengan hepatitis virus-kontak darah.

Menurut frekuensi deteksi penanda infeksi dengan virus hepatitis, tenaga medis dibagi menjadi 3 kelompok:

Yang pertama (tingkat tertinggi) adalah staf departemen hemodialisis dan hematologi;

2 - pekerja laboratorium, perawatan intensif dan departemen bedah;

3 (tingkat terendah) - karyawan departemen terapeutik.

Epidemiologi

Prevalensi. Virus hepatitis C (HCV) seharusnya telah memasuki populasi manusia sekitar 300 tahun yang lalu dan sekarang menjadi ancaman serius bagi kesehatan manusia. Jumlah orang yang terinfeksi virus ini melebihi 200 juta orang, yaitu sekitar 3% dari populasi dunia. Sebagian besar dari mereka adalah pengangkut tersembunyi. 85% dari pasien dengan hepatitis C akut mengembangkan infeksi HCV kronis (persisten), di mana virus berkembang biak dalam tubuh selama beberapa dekade.

HCV tersebar luas di masyarakat manusia. Reservoir alami dari virus tidak diketahui. Diketahui bahwa selain manusia, hanya simpanse yang sakit dengan hepatitis C. Data tentang frekuensi kejadian hepatitis C adalah heterogen dan berkisar 0,5-3% dari total populasi (AS, Eropa Barat) hingga 4–20% (Afrika, Asia, Eropa Timur). Perbedaan besar dalam hasil studi epidemiologi selektif di berbagai negara dan wilayah dijelaskan baik oleh ketersediaan sistem diagnostik yang bervariasi dari generasi terbaru dan oleh heterogenitas HCV yang ekstrim.

Di wilayah bekas Uni Soviet, hepatitis C paling sering ditemukan di republik-republik di Asia Tengah dan di Moldova (5-10%). Ada beberapa hubungan antara prevalensi HCV yang tinggi dan standar hidup yang rendah. Namun, bahkan di negara-negara yang secara ekonomi maju, jumlah orang yang terinfeksi HCV sering melebihi jumlah pembawa HBsAg (penanda hepatitis B) oleh beberapa kali dan bahkan lebih banyak orang yang terinfeksi HIV. Subtipe HCV yang paling umum di Rusia adalah 1c (lebih dari 70% dari total jumlah kasus), yang dianggap sebagai interferon yang paling berbahaya dan sulit diobati. Berikutnya dalam frekuensi deteksi adalah subtipe 1a dan 3a, subtipe 2a jauh lebih jarang ditemukan.

Mekanisme utama infeksi hepatitis C adalah parenteral, yaitu terutama melalui darah. Meskipun mungkin infeksi melalui cairan biologis lainnya: melalui air mani, cairan vagina, air liur, urin (dalam dua kasus terakhir, sangat jarang).

Secara umum diterima dalam epidemiologi hepatitis virus untuk membedakan antara transmisi "horizontal" dan "vertikal". Transmisi HCV “vertikal” (dari ibu yang terinfeksi ke bayi yang baru lahir) sekarang dianggap kurang mungkin dibandingkan dengan virus hepatitis B. Memang, kebanyakan bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HCV memiliki antibodi ibu terhadap HCV, yang menghilang setelah 6-8 bulan.. Ketika memeriksa bayi baru lahir untuk RNA HCV, adalah mungkin untuk membuktikan bahwa kemungkinan penularan ibu-ke-bayi dari virus terjadi (menurut berbagai sumber, hingga 5% kasus). Risiko infeksi meningkat secara signifikan dengan konsentrasi virus yang tinggi dalam darah dan dengan infeksi HIV secara bersamaan, serta trauma kelahiran dan menyusui.

Mayoritas infeksi HCV terjadi pada rute transmisi “horizontal” (dari individu ke individu). Di masa lalu, metode infeksi yang paling umum adalah posttransfusion, yaitu dengan transfusi darah. Pasien dengan hemofilia, thalassemia dan penyakit darah lainnya berada dalam kelompok risiko utama. Di antara hemofilia, proporsi orang yang terinfeksi HCV sangat tinggi (hingga 90%). Ada kasus infeksi kelompok besar ibu hamil dengan Rh-konflik yang menerima suntikan intravena imunoglobulin D.

Berkat standar yang ditetapkan untuk melakukan skrining donor, transfusi darah, administrasi hemokonsentrasi intravena dan produk darah lainnya menjadi lebih aman. Saat ini, kelompok risiko tinggi terbesar dan terus tumbuh bukanlah pasien dengan hemofilia, tetapi pecandu narkoba yang menggunakan obat intravena. Ini adalah rute infeksi “injeksi”. Penularan virus terjadi ketika menggunakan jarum suntik atau jarum umum. Ada beberapa kasus ketika obat itu sendiri terinfeksi. Proporsi orang yang terinfeksi virus di kalangan pecandu narkoba adalah tinggi, tetapi bervariasi di berbagai negara dan mencapai hingga 50% di beberapa wilayah di Rusia. Faktor risiko tambahan untuk kelompok ini adalah infeksi HIV bersamaan dan tergila-gila dengan tato.

Sebagian kecil dari orang yang terinfeksi dengan "injeksi" adalah pasien yang terinfeksi di pusat-pusat kesehatan, di mana jarum suntik sekali pakai tidak digunakan dan aturan untuk sterilisasi alat-alat medis dilanggar. Kemungkinan infeksi di pusat hemodialisis, dan bahkan dalam operasi gigi dan ginekologi jika semua persyaratan keselamatan tidak sepenuhnya dikesampingkan. Yang paling penting adalah infeksi personil medis karena kemungkinan cedera yang tidak disengaja selama prosedur medis.

Bersamaan dengan ini, ada cara-cara yang kurang jelas untuk mentransmisikan virus. Misalnya, di Jepang, di mana infeksi HCV bersifat hiperendemik (deteksi antibodi pada 20% populasi), alasan utama untuk prevalensi yang tinggi adalah penggunaan jarum tidak steril dalam praktik pengobatan tradisional (termasuk akupunktur dan teknik serupa). Dengan demikian, obat tradisional dan alternatif dapat bertanggung jawab untuk infeksi hepatitis C pada beberapa pasien dan staf medis.

Kemungkinan penularan virus secara seksual. Probabilitas infeksi menular seksual tinggi dengan infeksi HIV secara bersamaan, dengan sejumlah besar pasangan seksual dan, mungkin, dengan durasi pernikahan yang besar. Ada bukti lebih sering terjadi infeksi pada perempuan yang telah melakukan kontak dengan laki-laki dengan hepatitis C dibandingkan laki-laki yang merupakan mitra perempuan yang sakit. Homoseksual yang belum mengonsumsi obat intravena atau obat-obatan, antibodi terhadap HCV (penanda infeksi) ditemukan pada 1-18% kasus, dan semakin sering dalam kehidupan pasangan seksual yang diperiksa.

Dalam studi tentang cara penularan HCV dalam rumah tangga, penandanya ditemukan pada 0-11% orang yang telah melakukan kontak dengan pasien dengan hepatitis C. Penentuan subtipe HCV yang identik dalam keluarga menegaskan rendahnya probabilitas transmisi rumah tangga. Namun, pada 40-50% pasien dengan hepatitis C, tidak ada faktor risiko parenteral yang dapat diidentifikasi, dan kasus ini dianggap sebagai Hepatitis C yang didapat dari kontak, di mana infeksi dilakukan melalui cedera kulit yang tidak disengaja.

Jadi, faktor risiko utama untuk infeksi hepatitis C adalah:

pemberian obat dan obat intravena

Struktur virus hepatitis C

Bagaimana cara kerja virus yang sangat berbahaya ini dan apa yang membuatnya begitu?

Menurut parameter eksternal, ini adalah virus bulat kecil umum dengan cangkang. Seperti diketahui, sifat-sifat makhluk hidup dikodekan dalam gen, totalitas yang membentuk genom. Virus hepatitis C memiliki genom yang sangat kecil, ia hanya memiliki 1 gen, di mana struktur 9 protein dikodekan. Protein ini terlibat dalam penetrasi virus ke dalam sel. Setelah penetrasi, virus mengalihkan kerja sel ke dirinya sendiri dan memaksanya berfungsi untuk kepentingannya sendiri. Genom virus hepatitis C diwakili oleh 1 untai asam ribonukleat (RNA), yang terlampir dalam kapsul.

Ada protein inti dalam kapsul yang mensintesis virus dan mengganggu respon imun dari orang yang terinfeksi. Virus, sekali dalam aliran darah, menyebar ke seluruh tubuh.

Di hati itu bergabung dengan struktur permukaan (sel hati) dan menembusnya. Aktivitas vital hepatosit terganggu, struktur sel utama sekarang bekerja pada virus, mensintesis protein virus dan RNA. Partikel virus yang baru dikumpulkan meninggalkan sel dan mulai menginfeksi hepatosit sehat. Kehadiran virus yang berkepanjangan di hati menyebabkan kematian sel-selnya dan bahkan transformasi mereka menjadi sel kanker ganas.

Salah satu ciri paling mencolok dari genom virus adalah keberadaannya di tempat-tempat di mana mutasi terjadi sangat sering. Akibatnya, virus lolos dari bawah kendali kekebalan dan secara bertahap menghancurkan hati, kadang-kadang dapat menembus ke jaringan dan organ lain.

Misalnya, ke dalam sel kekebalan atau jantung, maka penyakit penyerta yang serius berkembang.

Viral hepatitis C memiliki fitur lain yang terdiri dari kemampuan virus untuk ada pada seseorang dalam bentuk "kuasi-spesies" - partikel yang dimodifikasi. Di antara virus, kemampuan ini jarang terjadi.

Sistem kekebalan menghasilkan antibodi untuk masing-masing, dan jika itu menghancurkan virus, maka tempatnya diambil oleh varian baru, yang belum ada antibodi.

Dengan demikian, ada semacam persaingan antara virus hepatitis C, yang berusaha menciptakan banyak pilihan berbeda, dan sistem kekebalan tubuh, yang menghancurkan opsi yang tersedia, berkontribusi pada penyebaran mereka yang kurang dapat diakses.

Singkatnya, dapat dikatakan bahwa variabilitas cepat protein tertentu dari virus hepatitis C dan sifat quasi-spesifiknya memainkan peran penting dalam perkembangan hepatitis C. Namun, sistem kekebalan dapat, meskipun jarang, menghancurkan virus. Diketahui bahwa sekitar 15% pasien dengan hepatitis C akut sembuh. Sayangnya, tidak ada ide yang jelas tentang fitur-fitur respon imun dari pemulihan orang. Tetapi telah terbukti secara ketat bahwa melemahnya sistem kekebalan dengan penyakit penyerta atau gaya hidup yang tidak sehat berkontribusi pada perkembangan hepatitis C kronis.

Hepatitis c. struktur virus

Ketentuan Penggunaan

Bahan-bahan dari file ini dapat digunakan tanpa batasan untuk menulis karya Anda sendiri untuk tujuan pengiriman berikutnya ke lembaga-lembaga pendidikan.

Dalam semua kasus lain, reproduksi penuh atau sebagian, reproduksi atau distribusi bahan file ini hanya diperbolehkan dengan izin tertulis dari www.5ballov.ru administrasi proyek.

Virus hepatitis C

Setelah agen penyebab hepatitis A dan B diidentifikasi pada tahun 70-an abad ke-20, keberadaan beberapa virus hepatitis, yang kemudian dikenal sebagai hepatitis H atau A hepatitis B, menjadi jelas. mekanisme transmisi parenteral (melalui darah). Ia disebut virus hepatitis C (HCV).

Bagaimana cara kerja virus yang sangat berbahaya ini dan apa yang membuatnya begitu? Menurut parameter eksternal, ini adalah virus bulat kecil umum dengan cangkang. Seperti diketahui, sifat-sifat makhluk hidup dikodekan dalam gen, totalitas yang membentuk genom. Virus hepatitis C memiliki genom yang sangat kecil, ia hanya memiliki 1 gen, di mana struktur 9 protein dikodekan. Protein-protein ini terlibat dalam penetrasi virus ke dalam sel, dalam penciptaan dan perakitan partikel-partikel virus, dan dalam pengaktifan fungsi-fungsi tertentu dari sel. Tiga protein virus yang terlibat dalam pembentukan partikel virus disebut struktural, 6 protein yang tersisa melakukan fungsi enzimatik yang berbeda dan disebut non-struktural. Genom virus hepatitis C diwakili oleh 1 untai asam ribonukleat (RNA), yang terlampir dalam kapsul. Kapsul ini disebut kapsid, dan protein yang membentuknya disebut protein nukleokapsid. Untuk menyebut protein ini, nama lain sering digunakan - inti atau protein inti. Protein ini memainkan fungsi yang sangat penting dalam merakit virus, mengatur sintesis RNA virus dan, yang paling tidak menyenangkan, dapat mengganggu respon imun dari orang yang terinfeksi. The capsid dengan RNA, pada gilirannya, tertutup dalam membran lipid (zat seperti lemak) dan protein. Protein ini memiliki nama mereka sendiri - shell protein 1 (E1 penunjukan pendek) dan protein shell 2 (E2). Protein E1 dan E2 membentuk kompleks, fungsi utamanya adalah untuk memastikan pengikatan virus ke sel dan penetrasi ke dalamnya. Jika mungkin untuk membuat obat yang melanggar proses ini, akan mungkin untuk mengalahkan hepatitis C. Namun, sayangnya, masih belum mungkin untuk mempelajari secara rinci pengikatan virus ke sel dan penetrasi ke dalamnya. Virus, sekali dalam aliran darah, menyebar ke seluruh tubuh. Di hati, ia bergabung dan menembus struktur permukaan hepatosit (sel hati). Aktivitas vital hepatosit terganggu, struktur sel utama sekarang bekerja pada virus, mensintesis protein virus dan RNA. Partikel virus yang baru dikumpulkan meninggalkan sel dan mulai menginfeksi hepatosit sehat. Kehadiran virus dalam hati yang berkepanjangan menyebabkan kematian sel-selnya dan bahkan transformasi mereka menjadi sel-sel ganas (kanker).

Salah satu fitur yang paling mencolok dari genom virus adalah keberadaannya di situs tempat mutasi sering terjadi (penggantian komponen gen), yang mempengaruhi sifat protein virus, terutama yang ada pada amplop. Karena itu, protein E1 dan E2 dengan cepat mengubah area permukaan. Tetapi area-area ini dalam HCV yang membentuk "wajah antigenik" dari protein amplop yang dikenali antibodi. “Wajah antigenik” antibodi yang berubah dengan cepat tidak mengenali dan oleh karena itu tidak dapat menghancurkan virus. Akibatnya, virus lolos dari kontrol kekebalan dan secara bertahap menghancurkan hati. Kadang-kadang dapat menembus ke jaringan dan organ lain, misalnya, ke sel-sel kekebalan atau jantung, maka penyakit penyerta yang serius berkembang.

Tetapi kembali ke fitur penting lainnya dari HCV. Ini terdiri dari kemampuan virus untuk ada pada seseorang sebagai satu set partikel-partikel virus yang terkait erat, tetapi tidak cukup identik yang disebut quasi-species. Di antara virus, kemampuan ini jarang terjadi. Dalam setiap set kuasi-jenis, ada varian utama, dominan yang menginfeksi sel lebih sering, dan ada varian viral yang langka. Ketika sistem kekebalan tubuh berhasil menghancurkan virus yang berlaku, salah satu langka mengambil tempatnya. Preferensi selalu mendapat pilihan yang tidak tersedia untuk antibodi yang ada. Dengan demikian, ada semacam persaingan antara HCV, yang berusaha menciptakan berbagai pilihan, dan sistem kekebalan, yang menghancurkan opsi yang tersedia, berkontribusi pada penyebaran yang kurang dapat diakses.

Meringkas, kita dapat mengatakan bahwa keragaman cepat dari beberapa protein HCV dan sifat quasi-spesifiknya memainkan peran penting dalam perkembangan hepatitis C kronis. Namun, sistem kekebalan dapat, meskipun jarang, menghancurkan virus. Diketahui bahwa sekitar 15% pasien dengan hepatitis C akut sembuh. Sayangnya, tidak ada ide yang jelas tentang fitur-fitur respon imun dari pemulihan orang. Tetapi telah terbukti secara ketat bahwa melemahnya sistem kekebalan dengan penyakit penyerta atau gaya hidup yang tidak sehat berkontribusi pada perkembangan hepatitis C kronis.

Mempelajari RNA suatu virus yang diisolasi dari berbagai pasien di berbagai negara, para ilmuwan telah sampai pada kebutuhan untuk mengklasifikasikan (membagi) HCV menjadi 6 genotipe dan beberapa lusin subtipe. Genotip dilambangkan dengan angka Arab, dan subtipe dalam huruf Latin. Subtipe berbeda dalam kepekaannya terhadap perawatan interferon, pada viremia (kandungan darah virus), dan dalam distribusi geografis.

Untuk hepatitis dicirikan oleh:

Jaundice (tidak dalam semua kasus);

Pembesaran dan pengerasan hati dan limpa yang sedang;

Fungsi hati yang tidak normal, ditentukan oleh metode laboratorium dan metode radiohepatografi;

Pasien khawatir tentang rasa berat atau nyeri tumpul di hipokondrium kanan, kehilangan nafsu makan, rasa pahit di mulut, mual, bersendawa, lemah, penurunan berat badan, demam, kulit gatal. Pendarahan sering dari hidung. Palpasi permukaan hati halus, ujungnya agak padat, sedikit nyeri.

Perjalanan hepatitis jinak dapat mengalahkan sangat lama - hingga 20 tahun. Eksaserbasi terjadi sangat jarang dan hanya di bawah pengaruh faktor pemicu yang kuat. Perkembangan sirosis jarang diamati.

Hepatitis agresif ditandai dengan relaps, frekuensi yang mungkin berbeda. Relaps yang sering mengarah ke perkembangan yang lebih cepat dari perubahan cikiatrik distrofik dan inflamasi di hati dan perkembangan sirosis. Prognosis untuk formulir ini lebih parah.

Hepatitis virus adalah penyakit akibat kerja personil medis.

Staf medis dari lembaga medis diklasifikasikan sebagai peningkatan risiko infeksi dan penyakit dengan hepatitis virus-kontak darah.

Menurut frekuensi deteksi penanda infeksi dengan virus hepatitis, tenaga medis dibagi menjadi 3 kelompok:

Yang pertama (tingkat tertinggi) adalah staf departemen hemodialisis dan hematologi;

2 - pekerja laboratorium, perawatan intensif dan departemen bedah;

3 (tingkat terendah) - karyawan departemen terapeutik.

Prevalensi. Virus hepatitis C (HCV) seharusnya telah memasuki populasi manusia sekitar 300 tahun yang lalu dan sekarang menjadi ancaman serius bagi kesehatan manusia. Jumlah orang yang terinfeksi virus ini melebihi 200 juta orang, yaitu sekitar 3% dari populasi dunia. Sebagian besar dari mereka adalah pengangkut tersembunyi. 85% dari pasien dengan hepatitis C akut mengembangkan infeksi HCV kronis (persisten), di mana virus berkembang biak dalam tubuh selama beberapa dekade.

HCV tersebar luas di masyarakat manusia. Reservoir alami dari virus tidak diketahui. Diketahui bahwa selain manusia, hanya simpanse yang sakit dengan hepatitis C. Data tentang frekuensi kejadian hepatitis C adalah heterogen dan berkisar 0,5-3% dari total populasi (AS, Eropa Barat) hingga 4–20% (Afrika, Asia, Eropa Timur). Perbedaan besar dalam hasil studi epidemiologi selektif di berbagai negara dan wilayah dijelaskan baik oleh ketersediaan sistem diagnostik yang bervariasi dari generasi terbaru dan oleh heterogenitas HCV yang ekstrim.

Di wilayah bekas Uni Soviet, hepatitis C paling sering ditemukan di republik-republik di Asia Tengah dan di Moldova (5-10%). Ada beberapa hubungan antara prevalensi HCV yang tinggi dan standar hidup yang rendah. Namun, bahkan di negara-negara yang secara ekonomi maju, jumlah orang yang terinfeksi HCV sering melebihi jumlah pembawa HBsAg (penanda hepatitis B) oleh beberapa kali dan bahkan lebih banyak orang yang terinfeksi HIV. Subtipe HCV yang paling umum di Rusia adalah 1c (lebih dari 70% dari total jumlah kasus), yang dianggap sebagai interferon yang paling berbahaya dan sulit diobati. Berikutnya dalam frekuensi deteksi adalah subtipe 1a dan 3a, subtipe 2a jauh lebih jarang ditemukan.

Mekanisme utama infeksi hepatitis C adalah parenteral, yaitu terutama melalui darah. Meskipun mungkin infeksi melalui cairan biologis lainnya: melalui air mani, cairan vagina, air liur, urin (dalam dua kasus terakhir, sangat jarang).

Secara umum diterima dalam epidemiologi hepatitis virus untuk membedakan antara transmisi "horizontal" dan "vertikal". Transmisi HCV “vertikal” (dari ibu yang terinfeksi ke bayi yang baru lahir) sekarang dianggap kurang mungkin dibandingkan dengan virus hepatitis B. Memang, kebanyakan bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HCV memiliki antibodi ibu terhadap HCV, yang menghilang setelah 6-8 bulan.. Ketika memeriksa bayi baru lahir untuk RNA HCV, adalah mungkin untuk membuktikan bahwa kemungkinan penularan ibu-ke-bayi dari virus terjadi (menurut berbagai sumber, hingga 5% kasus). Risiko infeksi meningkat secara signifikan dengan konsentrasi virus yang tinggi dalam darah dan dengan infeksi HIV secara bersamaan, serta trauma kelahiran dan menyusui.

Mayoritas infeksi HCV terjadi pada rute transmisi “horizontal” (dari individu ke individu). Di masa lalu, metode infeksi yang paling umum adalah posttransfusion, yaitu dengan transfusi darah. Pasien dengan hemofilia, thalassemia dan penyakit darah lainnya berada dalam kelompok risiko utama. Di antara hemofilia, proporsi orang yang terinfeksi HCV sangat tinggi (hingga 90%). Ada kasus infeksi kelompok besar ibu hamil dengan Rh-konflik yang menerima suntikan intravena imunoglobulin D.

Berkat standar yang ditetapkan untuk melakukan skrining donor, transfusi darah, administrasi hemokonsentrasi intravena dan produk darah lainnya menjadi lebih aman. Saat ini, kelompok risiko tinggi terbesar dan terus tumbuh bukanlah pasien dengan hemofilia, tetapi pecandu narkoba yang menggunakan obat intravena. Ini adalah rute infeksi “injeksi”. Penularan virus terjadi ketika menggunakan jarum suntik atau jarum umum. Ada beberapa kasus ketika obat itu sendiri terinfeksi. Proporsi orang yang terinfeksi virus di kalangan pecandu narkoba adalah tinggi, tetapi bervariasi di berbagai negara dan mencapai hingga 50% di beberapa wilayah di Rusia. Faktor risiko tambahan untuk kelompok ini adalah infeksi HIV bersamaan dan tergila-gila dengan tato.

Sebagian kecil dari orang yang terinfeksi dengan "injeksi" adalah pasien yang terinfeksi di pusat-pusat kesehatan, di mana jarum suntik sekali pakai tidak digunakan dan aturan untuk sterilisasi alat-alat medis dilanggar. Kemungkinan infeksi di pusat hemodialisis, dan bahkan dalam operasi gigi dan ginekologi jika semua persyaratan keselamatan tidak sepenuhnya dikesampingkan. Yang paling penting adalah infeksi personil medis karena kemungkinan cedera yang tidak disengaja selama prosedur medis.

Bersamaan dengan ini, ada cara-cara yang kurang jelas untuk mentransmisikan virus. Misalnya, di Jepang, di mana infeksi HCV bersifat hiperendemik (deteksi antibodi pada 20% populasi), alasan utama untuk prevalensi yang tinggi adalah penggunaan jarum tidak steril dalam praktik pengobatan tradisional (termasuk akupunktur dan teknik serupa). Dengan demikian, obat tradisional dan alternatif dapat bertanggung jawab untuk infeksi hepatitis C pada beberapa pasien dan staf medis.

Kemungkinan penularan virus secara seksual. Probabilitas infeksi menular seksual tinggi dengan infeksi HIV secara bersamaan, dengan sejumlah besar pasangan seksual dan, mungkin, dengan durasi pernikahan yang besar. Ada bukti lebih sering terjadi infeksi pada perempuan yang telah melakukan kontak dengan laki-laki dengan hepatitis C dibandingkan laki-laki yang merupakan mitra perempuan yang sakit. Homoseksual yang belum mengonsumsi obat intravena atau obat-obatan, antibodi terhadap HCV (penanda infeksi) ditemukan pada 1-18% kasus, dan semakin sering dalam kehidupan pasangan seksual yang diperiksa.

Dalam studi tentang cara penularan HCV dalam rumah tangga, penandanya ditemukan pada 0-11% orang yang telah melakukan kontak dengan pasien dengan hepatitis C. Penentuan subtipe HCV yang identik dalam keluarga menegaskan rendahnya probabilitas transmisi rumah tangga. Namun, pada 40-50% pasien dengan hepatitis C, tidak ada faktor risiko parenteral yang dapat diidentifikasi, dan kasus ini dianggap sebagai Hepatitis C yang didapat dari kontak, di mana infeksi dilakukan melalui cedera kulit yang tidak disengaja.

Jadi, faktor risiko utama untuk infeksi hepatitis C adalah:

pemberian obat dan obat intravena